注射用氨芐西林鈉雜質譜及生產工藝

注射用氨芐西林鈉雜質的含量與生產工藝之間是存在某種聯系的，生產工藝甚至影響著雜質的實際數量以及種類，這有助于為以后的臨床以及制藥研究提供借鑒。

隨著現代醫學的進步與發展，人們也越來越重視用藥安全問題。這就對于制藥企業提出了更高的要求。因此，保障制藥的質量就尤為關鍵。而其中的生產工藝則起著決定性的作用，而不同藥物的生產工藝也有所不同，甚至是同種藥物的生產工藝也有可能有所不同。

針對國產注射用氨芐西林鈉而言，它的生產工藝就具有多樣化，而應用這類藥物，能夠起到抑制細菌等效果，是比較常見的臨床治療藥物。就目前現狀來看，它的生產工藝主要有以下三種，即溶媒結晶法、冷凍干燥法以及噴霧干燥法，針對這幾種生產工藝以及其中的雜質就有必要加以深入的探究。本文就對此進行如下分析。

     1、儀器與試劑

高效液相色譜儀，包括LC-10ADvp泵，SPD-10A紫外檢測器，SIL-10AXL型自動進樣器，色譜工作站。電子天平。三重四極桿質譜儀，配備電噴霧電離源（ESI）以及數據處理系統。

  2、實驗方法

按照中國藥典2010年版二部氨芐西林鈉有關物質的測定方法，對190批次樣品的有關物質進行測定，利用氨芐西林系統適用性對照品、苯甘氨酸對照品定位雜質峰，利用質譜技術推斷未知雜質，并歸納總結得到雜質譜；比對不同工藝樣品中雜質的個數及含量；同時經酸、堿、光、氧化、高溫破壞試驗對各雜質溯源。

液相色譜條件：色譜柱為C18柱；流動相A為12%醋酸溶液-0.2mol檢出的雜質與氨芐西林系統適用性對照品色譜圖比對，結構已知的雜質有氨芐西林噻唑酸（雜質5）、二酮哌嗪-2（R）氨芐西林（雜質7）、氨芐西林開環二聚體（雜質8）、氨芐西林閉環二聚體（雜質10）和氨芐西林開環三聚體（雜質13）；

通過與苯甘氨酸對照品的保留時間和UV光譜特性的比較，證明噴霧干燥產品中獨有的2號雜質為苯甘氨酸；但樣品中的另一較大雜質（雜質12）并非系統適用性對照品中標注的已知雜質。

鑒于其極性較小、保留時間大于二聚物等特征，初步推斷為氨芐西林三聚物。收集該色譜峰的流出液、經固相萃取小柱濃縮洗脫后注入質譜儀進行確證，可見[M+H]+為1048的分子離子峰及[M+H]+為350的碎片離子峰。1048為閉環三聚體的分子離子峰，350為氨芐西林的分子離子峰，一分子閉環三聚體由一分子氨芐西林和兩分子氨芐西林噻唑酸組成，根據青霉素類抗生素的質譜裂解規律，可以確證該色譜峰為氨芐西林閉環三聚體峰。

對3種不同工藝樣品中的各雜質的含量進行比較，發現批號相近的溶媒結晶樣品中的雜質量遠小于其他2種工藝樣品；不同工藝樣品中**雜質均為10號氨芐西林閉環二聚體，冷凍干燥樣品的閉環二聚體**；國產氨芐西林鈉中的其他較大雜質還有氨芐西林噻唑酸、二酮哌嗪氨芐西林、閉環三聚體等。

 3、結果

將190批次樣品中的氨芐西林二聚物（閉環二聚體）、其他單個**雜質（除閉環二聚體外）、其他總雜質（除閉環二聚體外）的檢驗結果和生產企業提供的原料藥生產工藝等通過SPSS18.0統計軟件進行多因素相關分析，結果表明：原料藥生產工藝與樣品中的氨芐西林二聚物、其他單個**雜質、其他總雜質等均顯著相關（P<0.01），說明原料藥生產工藝是影響產品雜質的重要因素。

4、結論

在經過了加速試驗和雜質結構分析之后，研究人員發現氨芐西林在堿性條件下聚合的效果更佳，所以樣品中**含量也最多的雜質就是閉環二聚體，想要完成開環水解就必須要加入氨芐西林噻唑酸，這種物質在水分條件下能夠更好的發揮作用，同時也能加速其生成，所以它也是雜質中數量最多的一種，除此之外，樣品中二聚物含量要比三聚物的含量高很多，這種現象也充分的證明聚合物的形成也是分級別的。

試驗后，結合相應的雜質譜可以知道，噴霧干燥樣品中的雜質含量以及種類都比較高。這主要與其生產工藝有關，在實際生產階段，氨芐西林鈉在一定條件下發生了化學反應以及變化，但是在冷凍環境影響下，容易發生聚合反應，所以，這類樣品中的閉環二聚體數量最多。

相反，另一種樣品中的雜質含量以及種類就比較少，這類樣品指的就是溶媒結晶，在實際生產的過程中，甚至還能清除已經出現的雜質，這與生產工藝也有一定的關系。因此，總體而言，溶媒結晶樣品的質量要較高，這類生產工藝值得推廣和應用，能夠更好的保證藥物的質量以及人們的身體健康。

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