連續(xù)流層析-層析介質-蘇州納微科技

“花十幾年底層技術，很多人都不愿意干，但如果一直沒人做，那么中國的生物醫(yī)l藥產(chǎn)業(yè)鏈就不可能實現(xiàn)閉環(huán)。”

納微董事長江必旺博士說，生物制藥的生產(chǎn)過程中，下游分離純化占據(jù)了50%-70%左右的成本，層析介質，如果能有高l性能的純化介質，那么整個生物制藥的成本便會降低，老百姓的用藥成本自然也會下降。“當時我面前出現(xiàn)了兩種選擇，一是借鑒我在美國的工作經(jīng)驗，連續(xù)流層析，模仿現(xiàn)有技術，直接產(chǎn)業(yè)化；二是完全自主研發(fā)，做型產(chǎn)品。”

作為一名“技術宅”，江必旺選擇了后者。他說，中國企業(yè)只有做出自己的底層技術，才真正能夠得到尊重，也能改變外國企業(yè)對中國產(chǎn)品只會模仿、不會超越的固有觀念。

不過，研發(fā)之路并不止步于此。“2019年公司產(chǎn)值做到1.4億元，產(chǎn)品涵蓋生物醫(yī)l藥、食品安全、核酸檢測、水環(huán)境治理、核工業(yè)技術等領域，其中30%的銷售產(chǎn)值，我們都用在了科研攻關上。”

介質孔徑大小及孔隙率對生物分離的影響

除了粒徑大小和分布會影響層析介質分離性能外，孔徑大小、比表面積及孔隙率也是生物分離純化介質參數(shù)之一。層析分離模式主要是分子與介質表面功能基團作用的結果，層析介質可及比表面積是影響其吸附載量的主要因素，可及比表面積是分子可到達的內孔表面積加上介質外表面積。由于內孔表面積占據(jù)整個比表面積的90%以上，而內孔表面積主要由孔徑大小，孔隙率來決定。孔徑越小比表面積越大，但如果孔徑太小，目標生物分子進不去，這樣的小孔及其表面積對分離是沒有作用的。孔徑太大，比表面積也會降低，因此對于不同分子量大小的生物分子，Protein A層析介質，有個的孔徑大小，其可及表面積，分離。比如用于抗l生素這類分子量小的生物分子，孔徑一般選擇小于30納米以下，而對于抗l體蛋白分離純化的介質一般選擇孔徑在100納米左右，而對于病毒這種大尺寸的生物體，需要400納米以上超大孔的介質。超大孔徑介質制備技術難度極大，這也是為什么目前沒有好的層析介質可以有效分離病毒的原因之一。

分離純化抗l體的目的。野l生型Protein A蛋白是金黃色葡l萄球菌細胞壁錨釘?shù)鞍住ＨS空間上，抗l體FC端CH2-CH3區(qū)域與Protein A蛋白B結構域上兩條反相平行的α螺旋結構相互結合。因此Protein A與抗l體分子特別是與IgG1、IgG2、IgG4有特異性結合，疏水層析介質，使得抗l體分子與發(fā)酵液中不具FC端結構的雜質如宿主蛋白與核酸等有效分離，進而達到純化目的。Protein A 親和層析介質是通過把ProteinA 配基偶聯(lián)到微球介質上制備而成的。因為Protein A配基與目標抗l體的作用的專一性，因此親和層析的分離純化工藝和方法與抗l體樣品雜質含量和種類多少影響不大，使用Protein A 介質一步純化目標抗l體就可以達到95%以上純度，回收率達到90%以上。親和純化效率也基本不受雜質多少影響，而其它分離模式如離子交換，疏水，分子篩等的分離工藝方法及效率大多取決于與目的蛋白同時存在的雜質種類和含量。因此，只要樣品雜質不同，即使是純化同樣的目標生物分子，采用的分離工藝和方法就不同。以重組胰島素分離純化為例，不同廠家雖然生產(chǎn)的是同一目標胰島素，但采用分離純化方法完全不一樣，主要原因就是每家生產(chǎn)的胰島素雜質組成和含量不一樣，因此需要不同的純化工藝。而比胰島素分子量更大，結構更復雜的抗l體基本可以采用標準化的三步曲，主要原因就是Protein A 親和介質的出現(xiàn)大大簡化抗l體的分離純化工藝，但Protein A 價格昂貴讓抗l體生產(chǎn)廠家愛恨交加。
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