氯霉素原料藥生產工藝詳解

氯霉素的化學結構由對硝基苯基、丙二醇和二氯乙酰胺三部分組成、其中分子中還含有氯原子。大家都知道，氯霉素是由委內瑞拉鏈霉菌產生的抗生素，而且除對病毒外的一切細菌均有效。因此，總結出氯霉素是由委內瑞拉鏈霉菌產生的酰胺醇類抑菌性廣譜抗生素。而氯霉素中最主要的抗菌活性主要與丙二醇有關。氯霉素類抗生素可作用于細菌核糖核蛋白體50S亞基，而阻擾蛋白質的合成。

氯霉素的化學名稱為：（1R,2R）-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamide 。氯霉素分子中有兩個手型碳原子，有四個旋光異構體，化學結構式為：

上面四個異構體中僅1R,2R(-)(D(-)蘇型）有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素，東康源目前生產的氯霉素正是這種。

氯霉素是屬于有機化學合成藥，是由基本有機化工原料經一系列有機化學反應制得的藥物。以往的氯霉素合成路線具有步驟較多，收率較低等缺陷，世界各國對氯霉素的生產方法進行過大量的研究,歸納起來有以下幾種：

1)對硝基苯乙酮法;(2)苯乙烯法;(3)肉桂醇法;(4)對硝基肉桂醇法;(5)對硝基苯甲醛法。我國采用對硝基苯乙酮法,該法由乙苯經硝化;氧化;溴化;成鹽;水解;乙酰化;加成;還原;分解;分拆;二氯乙?；寐让顾亍?

2)詳細步驟：合成以對硝基苯乙酮為原料，溴化生成對硝基-α-溴代苯乙酮，與環六亞甲基四胺成鹽后，以鹽酸水解得對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽，用醋酐乙?；?，再與甲醛縮合，羥甲基化得對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮，以異丙醇鋁還原得（±）蘇阿糖型-1-對硝基苯基-2-乙酰氨基丙二醇，鹽酸水解脫去乙?；詨A中和得（±）蘇阿糖型-1-對硝基苯基-2-氨基丙二醇（氨基物），用誘導結晶法進行拆分，得D（-）-蘇阿糖型氨基物，最后進行二氯乙?；吹?。

目前東康源技術人員已研究出最新、最有發展前途的一條氯霉素合成路線，設計思路主要是采用對硝基苯甲醛與乙醛縮合經對硝基肉桂醇的合成路線。

此方法涉及的基本工藝流程主要分為四個階段：對硝基肉桂醛的制備、對硝基肉桂醇的制備和萃取分離、L-酒石酸的拆分以及氯霉素的二氯乙酰化反應。

具體步驟如下：首先，在稀氫氧化鈉溶液中，由苯甲醛和乙醛縮合制備肉桂醛。然后，將硼氫化鉀或硼氫化鈉溶于堿性的乙醇或甲醇溶液中，攪拌制得硼氫化鉀或硼氫化鈉的乙醇或甲醇溶液，然后滴加肉桂醛，反應完全后再加丙酮分解過的硼氫化鉀或硼氫化鈉，調節PH，升溫回收，然后降溫得出肉桂醇粗品，分離提純得到肉桂醇的純品。接著，利用形成非對映拆分法得到左旋體和右旋體。

最后，將甲醇置于反應罐內，加入二氯乙酸甲酯，在攪拌下加入左旋“氨基醇”，反應一小時。加入活性碳脫色，過濾，在攪拌下往濾液中加入蒸餾水，使氯霉素析出。冷至7℃過濾、洗滌、干燥，便得到氯霉素純品。

本工藝過程中的重點和特點主要在于：肉桂醇的質量收率、“氨基醇”的拆分工藝，例如：“氨基醇”鹽酸鹽及其游離體的配比，外消旋“氨基醇”與單旋體的配比和“氨基醇”總量在溶液中的濃度都會影響“氨基醇”的拆分。另外，氯霉素的制備過程中，水分、配比、DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇質量對反應的影響也及其重要。

綜上所述，本工藝主要包括：液體混合反應、對硝基肉桂醇順反異構體的分離，多種旋光異構的氯霉素拆分，脫色后干燥幾點重要單元操作。

東康源運用此種生產工藝步驟簡單，并且個步驟收率高，相比往年生產情況，產量大大增加。